Giovanissimo si iscrive alla Democrazia Cristiana divenendo dirigentenazionale dell'Azione Cattolica.
Nelle elezioni politiche del 1976 Clemente Mastella viene elettodeputato (circoscrizione di Benevento-Avellino-Salerno con oltre 64.000voti di preferenza) a soli 29 anni; entra a far parte della CommissioneInterni di Montecitorio. Viene poi rieletto deputato alle politiche del1979.
Ricopre importanti incarichi nella DC (in particolare il ruolo diresponsabile del dipartimento informazione ed editoria del partito),divenendo esponente della sua corrente di sinistra.
A partire dal 1982 decide di dedicarsi quasi esclusivamente all'attività di partito, diventandone capo ufficio stampa.
Nel VI e VII Governo Andreotti è Sottosegretario alla Difesa. Membrodella Commissione Affari Costituzionali, della Presidenza del Consiglioe Interni nella VIII e IX Legislatura, Mastella passa durante la XLegislatura alla Commissione Cultura ed Istruzione.
Poi, nella XI Legislatura, entra a far parte della Commissione Difesa.
Fra gli incarichi di partito di questo periodo è di particolare rilievola direzione politica di "Discussione", settimanale della DemocraziaCristiana.
Viene rieletto nuovamente deputato nel 1992 e dopo due anni, di frontealla frattura della DC conseguente alla nascita del PPI, mette insiemealcune espressioni centriste fondando il CCD, Centro CristianoDemocratico, all'inizio del 1994. Nel 1994 è Ministro del Lavoro nelprimo Governo Berlusconi distinguendosi per la particolare attenzionerivolta ai problemi sociali.
Nel 1996 viene eletto per la lista CCD-CDU; nel marzo del 1998 lasciail CCD per fondare il CDR. Nella XIII Legislatura ha fatto parte dellaCommissione Difesa ed è stato eletto Vicepresidente della Camera,incarico che ha mantenuto fino al novembre 1998 quando si è dimesso perimpegnarsi a tempo pieno come Segretario Nazionale prima dell'UDR e poidell'UDEUR.
Nel 1999 prima e nel 2004 poi, è stato eletto al Parlamento Europeo come capolista nella circoscrizione meridionale.
Alle elezioni politiche del 2001 Mastella viene confermato alla Camera dei Deputati e ne diventa Vicepresidente.
Alle elezioni del 9 aprile 2006 viene eletto al Senato della Repubblicae diventa Ministro della Giustizia durante il II governo Prodi.

L'Udeur non si è presentata alle elezioni politiche del 2008

Alle elezioni del 6 e 7 giugno 2009, per il rinnovo del Parlamento Europeo, Clemente Mastella con oltre 110mila preferenze, viene eletto Europarlamentare.